C’est l’histoire d’une femme de 61 ans qui vient de déménager dans la région toulousaine et se présente au service de cardiologie préventive du CHU de Toulouse pour un simple suivi.
Son histoire médicale remonte à l’enfance. On lui diagnostique alors une hypercholestérolémie familiale homozygote, avec un cholestérol total initial à 6,80 g/L, un taux très élevé. Elle présente également des xanthomes tendineux, c’est-à-dire des dépôts de lipides qui s’accumulent notamment dans les tendons et forment des nodules ou des plaques jaunâtres.
Elle a d’abord été traitée par clofibrate, un médicament hypolipémiant, ce qui a permis de réduire son taux de cholestérol total à 3 g/L. Elle a ensuite reçu pendant des années de la cholestyramine, une résine qui capte les acides biliaires dans l’intestin et oblige ainsi le foie à utiliser davantage de cholestérol, puis un traitement par statines qui a dû être interrompu devant une chute inexpliquée des plaquettes sanguines.
Elle a alors débuté un traitement par ézétimibe, un médicament qui réduit le taux de LDL-cholestérol (« mauvais cholestérol ») dans le sang en bloquant, au niveau de l’intestin, l’absorption du cholestérol provenant de l’alimentation et de la bile.
Sous ce traitement, le cholestérol total atteint 2,69 g/L et le LDL-cholestérol (« mauvais cholestérol »), 1,88 g/L.
La patiente bénéficie ensuite d’une LDL-aphérèse, une technique invasive utilisant un dispositif de circulation extracorporelle semblable à celui de la dialyse. Elle permet de filtrer le sang afin d’en retirer sélectivement les lipoprotéines athérogènes, c’est-à-dire les particules qui transportent notamment le « mauvais cholestérol », et ainsi de faire baisser significativement leur concentration dans le sang.
À partir de 2018, la LDL-aphérèse est remplacée par des injections sous-cutanées d’alirocumab toutes les deux semaines, un anticorps monoclonal qui bloque une protéine appelée PCSK9. Celle-ci favorise normalement la dégradation des récepteurs du LDL-cholestérol présents à la surface des cellules hépatiques. En bloquant PCSK9, l’alirocumab permet au foie de conserver un plus grand nombre de ces récepteurs, qui captent alors davantage de LDL-cholestérol dans le sang et font ainsi baisser son taux.
Il s’avère que l’histoire familiale de cette patiente est lourde. Deux frères sont morts jeunes. L’un est décédé à l’âge de 15 ans pendant une coronarographie, examen qui permet de visualiser les artères coronaires. Son taux de cholestérol total était de 4 g/L. Le second est décédé subitement à l’âge de 20 ans. Sa fille présentait également un taux élevé de cholestérol total.
À 50 ans, cette patiente a subi un remplacement de la valve aortique par une prothèse mécanique en raison d’une sténose aortique sévère.
Deux éléments incitent les cardiologues toulousains à remettre en cause le diagnostic initial d’hypercholestérolémie familiale homozygote. Tout d’abord, ses parents n’avaient jamais présenté de taux élevé de cholestérol. Ensuite, elle répond remarquablement bien à l’ézétimibe, qui, dans l’hypercholestérolémie familiale homozygote, peut être utilisé en complément des autres traitements hypolipémiants et des mesures diététiques.
Les cliniciens décident alors de rechercher une cause génétique à cette hypercholestérolémie en analysant plusieurs gènes habituellement impliqués dans l’hypercholestérolémie familiale homozygote. Ils examinent le gène LDLR, qui permet la fabrication du récepteur des LDL. Présent à la surface des cellules du foie, ce récepteur permet à celles-ci de capter les LDL présentes dans le sang. Ils étudient également les gènes APOB et APOE, qui interviennent dans le transport du cholestérol, ainsi que PCSK9, dont la protéine favorise la dégradation des récepteurs du LDL à la surface des cellules du foie. Toutes ces analyses se révèlent négatives : aucune anomalie génétique susceptible d’expliquer l’hypercholestérolémie n’est identifiée.
L’équipe, dirigée par le Pr Jean Ferrières, entreprend alors de doser dans le sang deux phytostérols (stérols végétaux), le sitostérol et le campestérol, et de séquencer le gène ABCG5, qui participe à la limitation de l’absorption intestinale des phytostérols et à leur élimination, empêchant ainsi leur accumulation dans l’organisme.
Il apparaît que la patiente présente des taux de phytostérols, exprimés en micromoles par litre, des dizaines de fois supérieurs aux valeurs normales. Son taux de sitostérol atteint 465 μmol/L, contre moins de 8 μmol/L normalement, tandis que celui du campestérol s’élève à 242 μmol/L, pour une valeur normale inférieure à 10,6 μmol/L. Par ailleurs, deux variants pathogènes sont identifiés dans le gène ABCG5.
Un cholestérol très élevé… mais pas pour la raison que l’on croyait
Les médecins viennent de poser le diagnostic de sitostérolémie, une maladie génétique rare caractérisée par une accumulation excessive de phytostérols dans le sang et les tissus. Ce cas clinique a été publié en avril 2026 dans l’American Journal of Preventive Cardiology.
Cette femme n’a donc pas passé toute sa vie avec une hypercholestérolémie familiale homozygote, mais est atteinte d’une autre maladie génétique qui lui ressemble cliniquement mais dont le mécanisme physiopathologique est différent.
Les phytostérols apportés par l’alimentation passent dans les cellules de l’intestin, appelées entérocytes, grâce à un transporteur nommé NPC1L1. Mais contrairement au cholestérol, ils sont très peu absorbés par l’organisme. La plupart sont en effet rapidement renvoyés vers la lumière intestinale, c’est-à-dire l’intérieur de l’intestin, grâce à l’action conjointe de deux protéines appelées stérolines 1 et 2, produites respectivement par les gènes ABCG5 et ABCG8.
Ces deux protéines fonctionnent comme une véritable pompe d’évacuation : elles limitent ainsi l’absorption des phytostérols par l’intestin et favorisent leur élimination. Chez le sujet sain, ce mécanisme est d’une redoutable efficacité : moins de 5 % des phytostérols ingérés atteignent la circulation sanguine.
Dans la sitostérolémie, une anomalie du gène ABCG5 ou ABCG8 perturbe le fonctionnement de cette pompe d’évacuation. Les phytostérols sont alors moins efficacement renvoyés vers l’intestin et une quantité beaucoup plus importante passe dans la circulation sanguine.
La maladie ne résulte pas d’une production excessive de phytostérols, mais d’un défaut de leur élimination, qui conduit à leur accumulation dans l’organisme. La sitostérolémie (parfois appelée phytostérolémie) est donc une maladie de stockage des phytostérols caractérisée par leur accumulation dans le sang et les tissus.
Les phytostérols sont particulièrement abondants dans les huiles végétales (olive, maïs, colza, soja, tournesol), les fruits oléagineux, les graines (sésame), les céréales complètes, notamment le germe de blé, ainsi que dans les avocats. Il faut également se méfier de certains aliments « enrichis en phytostérols », pourtant commercialisés comme bénéfiques pour le cœur.
Lorsque l’intestin absorbe trop de stérols végétaux, ceux-ci s’accumulent dans le foie, ce qui perturbe le métabolisme du cholestérol. Cette accumulation contribue indirectement à augmenter la production de LDL-cholestérol, dont le taux peut être très variable d’un patient à l’autre. Ainsi, le taux de cholestérol dans le sang est généralement élevé, mais il peut parfois n’être que modérément augmenté.
Par ailleurs, chez les personnes atteintes de sitostérolémie, les particules de LDL transportent une quantité anormalement élevée de phytostérols, ce qui accroîtrait leur capacité à favoriser le développement de l’athérosclérose. Cependant, le lien de causalité entre un taux élevé de phytostérols dans le sang et le développement de l’athérosclérose reste incertain et mal compris.
Le bon diagnostic posé cinq décennies plus tard
Dans la plupart des cas, les anomalies génétiques responsables de la sitostérolémie touchent les deux copies du gène, héritées de chaque parent. Chez cette patiente, deux variants génétiques pathogènes ont été identifiés dans deux régions codantes du gène ABCG5 (exons 3 et 6).
C’est également l’analyse génétique qui permet de distinguer une troisième maladie génétique dans laquelle on observe aussi des xanthomes tendineux. Il s’agit de la xanthomatose cérébrotendineuse, pathologie dans laquelle le cholestérol est généralement normal ou seulement légèrement augmenté, tandis que les manifestations neurologiques occupent une place importante.
La sitostérolémie est une cause très rare d’hypercholestérolémie sévère. Sa prévalence exacte est inconnue. Toutefois, moins de 200 personnes ont été décrites dans la littérature médicale. Ce chiffre semble trompeur. Il reflète surtout la difficulté à poser le diagnostic plutôt que la réelle rareté de la maladie.
La sitostérolémie a été décrite pour la première fois en 1974 par deux médecins américains, Ashim Bhattacharyya et William Connor, chez deux sœurs présentant des xanthomes tendineux, des taux élevés de stérols végétaux dans le sang, mais avec une concentration normale de cholestérol plasmatique.
Un tableau clinique qui imite celui de l’hypercholestérolémie familiale
Les phytostérols ont une structure chimique très proche de celle du cholestérol. Cette ressemblance peut contribuer à brouiller le diagnostic : certains dosages biologiques ne permettent pas de les distinguer spécifiquement. Un bilan lipidique standard ne permet donc pas de détecter une accumulation de phytostérols : il mesure le cholestérol total et le LDL- cholestérol, mais pas spécifiquement le sitostérol ou le campestérol. Leur dosage nécessite une technique de pointe, réalisée en France dans seulement trois laboratoires spécialisés, en l’occurrence une chromatographie gazeuse couplée à la spectrométrie de masse.
La sitostérolémie peut également provoquer des anomalies du sang, qui sont observées chez jusqu’à 60 % des patients adultes. Les phytostérols qui s’accumulent dans l’organisme peuvent en effet se déposer dans les membranes des globules rouges et des plaquettes et en perturber le fonctionnement.
L’anomalie sanguine la plus caractéristique est une macrothrombocytopénie : les plaquettes sont anormalement grosses en même temps que leur nombre est diminué. D’autres anomalies peuvent être observées, notamment une anémie hémolytique, due à une destruction excessive des globules rouges, ainsi qu’une stomatocytose. Ce terme désigne une modification de la forme des globules rouges. En effet, au microscope, les hématies sont de morphologie anormale avec une zone claire centrale évoquant une bouche, d’où ce nom. Une augmentation du volume de la rate (splénomégalie) peut également être observée.
Ces anomalies hématologiques peuvent parfois constituer le premier signe de la maladie, voire survenir alors que le taux de cholestérol n’est pas particulièrement élevé. Leur présence, notamment chez un patient présentant une hypercholestérolémie sévère et résistante aux traitements habituels, doit donc faire évoquer une sitostérolémie. Dans le cas de la patiente venue consulter au CHU de Toulouse, les anomalies hématologiques initialement observées avaient été attribuées aux statines, alors qu’elles étaient vraisemblablement liées à la sitostérolémie.
Fait particulièrement intéressant, les anomalies sanguines peuvent s’améliorer nettement, voire disparaître, sous traitement par ézétimibe. Cette amélioration constitue à la fois un bénéfice du traitement et un argument supplémentaire en faveur du diagnostic de sitostérolémie.
Une maladie aux manifestations variables
La présentation clinique de la sitostérolémie peut être différente d’un patient à l’autre. L’apparition et la sévérité des symptômes semblent notamment dépendre de la quantité de stérols apportée par l’alimentation. En outre, certains patients souffrent de douleurs articulaires (arthralgies) au niveau de plusieurs articulations, notamment des genoux et des coudes.
L’un des signes les plus fréquents est la présence, dès l’enfance, de xanthomes tendineux. Ils s’accompagnent généralement d’un taux élevé de cholestérol. Cette association peut conduire à un diagnostic erroné d’hypercholestérolémie familiale. Chez certains patients atteints de sitostérolémie, une athérosclérose précoce peut se développer et entraîner une mort subite d’origine cardiaque parfois dès l’enfance ou l’adolescence. Des décès ont ainsi été rapportés dès l’âge de 5 ans. À l’inverse, d’autres patients, y compris au sein d’une même famille où certains membres présentent des symptômes, ne manifestent aucun des signes classiques de la sitostérolémie.
Le cas de cette patiente sexagénaire est instructif. Deux caractéristiques, l’une clinique et l’autre biologique - la présence de xanthomes tendineux et un taux élevé de cholestérol - ont probablement contribué au diagnostic initial, erroné, d’hypercholestérolémie familiale. Pourtant, elle n’a pas développé précocement de complications cardiovasculaires sévères malgré une exposition prolongée à des taux élevés de stérols. Selon les auteurs, cela pourrait s’expliquer par le traitement par ézétimibe, instauré plusieurs décennies auparavant, associé à une alimentation équilibrée et à un mode de vie sain, notamment à un régime de type méditerranéen.
Un diagnostic précoce, réalisé soit par un dosage sanguin des phytostérols, soit par une analyse génétique lorsque le ou les variants responsables de la maladie sont déjà connus dans la famille, permet la mise en place rapide d’un traitement approprié et d’une surveillance adaptée. L’objectif est de réduire le risque de développer des complications cardiovasculaires sévères liées à une athérosclérose précoce.
Le traitement de référence de la sitostérolémie repose sur l’association d’une alimentation adaptée et de l’ézétimibe. La cible de ce médicament est NPC1L1, un transporteur impliqué dans l’absorption intestinale du cholestérol et des phytostérols. L’objectif est de réduire les apports alimentaires en phytostérols, mais aussi en cholestérol. Les statines ne sont pas efficaces et ne permettent pas de réduire le taux de phytostérols dans le sang. Les statines et les inhibiteurs de PCSK9 peuvent néanmoins conserver un intérêt en prévention secondaire lorsqu’une athérosclérose est déjà installée, mais toujours en association avec l’ézétimibe.
Un point important est que les anomalies hématologiques, contrairement aux lésions vasculaires déjà constituées, sont le plus souvent réversibles sous traitement bien conduit.
Selon les auteurs, ce cas mérite d’être rapporté car il contribue à sensibiliser les médecins à la possibilité d’une sitostérolémie, une maladie rare et probablement sous-diagnostiquée. Une meilleure connaissance de cette affection est essentielle pour en favoriser le diagnostic précoce, notamment devant certaines présentations cliniques ou biologiques atypiques.
Un petit garçon de quatre ans
Un cas similaire, publié cette année dans le Wisconsin Medical Journal, illustre presque parfaitement cette démarche diagnostique. Il concerne un petit garçon de 4 ans, sans antécédent particulier, qui présente lors d’une visite de routine des nodules cutanés jaunâtres sur les genoux. La biopsie évoque un xanthome. Le bilan lipidique révèle un cholestérol total à 5,6 g/L et un LDL-cholestérol à 4,1 g/L.
L’histoire familiale révèle une consanguinité (les grands-pères paternel et maternel sont frères) et un grand-père paternel décédé à 26 ans d’un probable infarctus. Le tableau évoque fortement une hypercholestérolémie familiale homozygote. L’enfant reçoit un traitement par statine en attendant les résultats génétiques.
Les analyses portant sur les gènes impliqués dans l’hypercholestérolémie familiale homozygote reviennent négatives. La rosuvastatine, même à dose augmentée, n’a quasiment aucun effet sur le taux de LDL-cholestérol.
Devant cette double impasse, génétique et thérapeutique, les cliniciens poursuivent les investigations et mettent en évidence un variant pathogène du gène ABCG8. La rosuvastatine est arrêtée, l’ézétimibe introduit et un accompagnement diététique strict est mis en place afin de limiter les apports en stérols végétaux. Les xanthomes régressent totalement, le cholestérol chute nettement, même s’il reste un peu au-dessus des valeurs normales. Le dépistage familial confirme que les deux parents sont des porteurs sains hétérozygotes, tandis que la sœur de l’enfant n’est pas porteuse de l’anomalie génétique.
Quand deux maladies rares coexistent chez un même patient
Un troisième cas, remarquable, mérite d’être raconté. Publié en août 2026 dans JACC : Case Reports par une équipe chinoise (Nankin), il est d’une tout autre gravité, et ajoute une complexité supplémentaire : la coexistence, chez un même patient, de deux maladies lipidiques rares distinctes.
Un homme de 35 ans consulte pour des douleurs thoraciques d’effort. L’examen clinique retrouve un souffle aortique, des xanthomes aux articulations des extrémités, un arc cornéen (dépôt lipidique à la périphérie de la cornée), des dépôts lipidiques sur la peau des paupières. Les parents du patient sont apparentés.
Le bilan cardiovasculaire est impressionnant. L’aorte, la grosse artère qui part du cœur, est calcifiée sur toute sa longueur. La valve aortique est rétrécie. L’artère carotide droite est complètement bouchée et la gauche sévèrement rétrécie. Par ailleurs, on observe des rétrécissements de plusieurs artères coronaires.
Le patient prenait déjà de la rosuvastatine, à raison de 10 mg par jour, sans effet suffisant. L’ajout d’un inhibiteur de PCSK9 (évolocumab) n’apporte, là encore, aucune amélioration significative.
Cette double résistance thérapeutique aux statines et aux inhibiteurs de PCSK9 pousse les cliniciens à conduire des analyses génétiques. Ils réalisent alors un séquençage de l’exome, c’est-à-dire l’analyse des régions des gènes qui contiennent les informations nécessaires à la fabrication des protéines.
La surprise est de taille : ce patient est atteint à la fois d’une hypercholestérolémie familiale, liée à une anomalie du gène LDLR, et d’une sitostérolémie, liée à une anomalie du gène ABCG5.
Autrement dit, cet homme souffre simultanément de deux maladies génétiques du métabolisme lipidique. À la connaissance des auteurs, il s’agit du premier cas rapporté d’association entre une hypercholestérolémie familiale et une sitostérolémie chez un même patient.
Le dosage des phytostérols confirme des taux considérablement élevés. L’ajout d’ézétimibe et d’un régime pauvre en stérols végétaux à la trithérapie déjà en place (statine, inhibiteur de PCSK9) permet une chute spectaculaire du cholestérol total. L’atteinte vasculaire était cependant déjà irréversible.
Le patient bénéficie d’une chirurgie cardiaque majeure : remplacement valvulaire aortique, pontages coronariens, remplacement carotidien bilatéral. Deux jours après l’intervention, il décède d’un infarctus du myocarde compliqué d’une insuffisance cardiaque aiguë et d’un œdème pulmonaire.
Trois histoires, une même leçon
Les trois histoires que je viens de raconter dessinent les contours d’une maladie vue sous trois angles différents.
Chez la sexagénaire toulousaine, le temps a été le principal adversaire. Il aura fallu attendre cinquante ans pour que le diagnostic erroné soit finalement remis en cause par deux éléments - l’absence d’un taux élevé de cholestérol chez ses parents et la bonne réponse à l’ézétimibe - que personne n’avait jugé bon d’interroger plus tôt.
Chez le petit garçon du Wisconsin, c’est au contraire la rapidité du raisonnement clinique, l’élargissement judicieux du bilan génétique dès l’échec du traitement standard, qui ont permis d’éviter tout retard significatif et d’aboutir à une prise en charge simple et efficace.
Quant à l’homme chinois de 35 ans, on retiendra l’association de deux maladies rares distinctes. Le diagnostic a certes été posé grâce à des outils sophistiqués, mais trop tardivement pour empêcher une issue fatale. La génétique a permis de préciser les mécanismes en cause et d’adapter le traitement hypolipémiant, mais elle n’a pu effacer des décennies d’atteinte vasculaire.
L’un des grands enseignements de ces trois cas cliniques, respectivement rapportés par une équipe française, américaine et chinoise, est que l’échec d’un traitement visant à réduire le taux de lipides sanguins ne doit pas systématiquement conduire à intensifier le traitement. Il doit parfois inciter les médecins à s’interroger sur le mécanisme à l’origine du trouble lipidique et sur la cause de l’échec thérapeutique.
Vers une médecine cardiovasculaire de précision
La lipidologie, discipline spécialisée dans l’étude des lipides et des anomalies de leur métabolisme, entre dans l’ère de la médecine de précision. Il ne suffit plus de poser un diagnostic fondé sur les seuls symptômes ou sur le taux de cholestérol dans le sang. Il faut désormais rechercher, lorsque c’est pertinent, la cause génétique de la maladie, tenter de comprendre les conséquences fonctionnelles de l’anomalie identifiée et adapter le traitement en conséquence.
Cette approche n’est toutefois pas toujours simple. Les cliniciens sont fréquemment confrontés à des variants génétiques dont le rôle dans une maladie ne peut être établi avec certitude. Ces variants, dits « de signification incertaine », représentent un défi important en génétique médicale. L’analyse de la séquence d’un gène ne permet pas toujours de déterminer si une variation génétique rare est effectivement responsable d’une maladie ou si elle est au contraire sans conséquence. C’est tout l’enjeu de la génomique fonctionnelle.
Dans le cas du patient chinois, de récents travaux ont montré que la mutation identifiée dans le gène LDLR, qui code le récepteur des lipoprotéines de basse densité (LDL), touche une région essentielle au fonctionnement de ce récepteur.
Les expériences réalisées indiquent que les modifications de cette région sont généralement mal tolérées. Ces résultats sont donc tout à fait cohérents avec la sévérité des anomalies lipidiques observées chez ce patient et avec l’absence d’efficacité des traitements dont l’action dépend du bon fonctionnement du récepteur des LDL.
Ce cas illustre, à lui seul, l’intérêt d’aller au-delà de la simple identification d’une anomalie génétique et d’en rechercher les conséquences fonctionnelles. Plus largement, les trois cas présentés montrent combien cette démarche peut contribuer à remettre en question un diagnostic initial. Derrière un tableau clinique que l’on pense être celui d’une hypercholestérolémie familiale homozygote peut en réalité se cacher une maladie beaucoup plus rare : la sitostérolémie.
Pour en savoir plus :
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Wolska A, Remaley AT. When Lipid-Lowering Therapy Fails : Lessons From Functional Genomics and Precision Lipidology. JACC Case Rep. 2026 Aug 12 ; 31 (32) : 109202. doi : 10.1016/j.jaccas.2026.109202
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