Grave épilepsie réfractaire chez un enfant : des années d’errance diagnostique après une simple griffure de chat

C’est l’histoire d’un enfant de deux ans qui vit avec ses parents dans une zone suburbaine de l’Ontario (Canada), en lisière d’un grand parc. En décembre 2016, un chat semi-sauvage le griffe au visage, du côté droit. L’incident paraît anodin.

Craignant toutefois que leur fils ne développe la maladie des griffes du chat, une infection causée par la bactérie Bartonella henselae, les parents guettent l’apparition d’une fièvre et d’une augmentation de volume des ganglions situés près de la zone de la griffure (adénopathie régionale). Rien de tel ne se produit. L’épisode est oublié. Rien ne laisse alors présager le long parcours médical qui attend cet enfant.

Vingt mois plus tard, en août 2018, sa mère remarque sur l’avant-bras droit de son fils une petite plaque rouge, qu’elle attribue à une piqûre d’insecte.

Huit jours plus tard, le garçon fait une crise d’épilepsie généralisée (crise tonico-clonique). Puis une deuxième. Puis une troisième. Ces crises, qui durent entre 30 secondes et 2 minutes, cessent spontanément.

C’est le début d’une histoire clinique aussi déroutante qu’exceptionnelle, rapportée en mars 2025 dans le Journal of Central Nervous System Disease.

Un mois plus tard, à la suite d’une nouvelle admission aux urgences pour des crises tonico-cloniques généralisées, un traitement antiépileptique par lévétiracétam est instauré, alors même que l’IRM cérébrale ne montre aucune anomalie. En novembre 2018, à la suite d’un nouveau passage aux urgences, la dose de lévétiracétam est augmentée jusqu’à la dose maximale recommandée.

L’enfant ne fait alors plus aucune crise d’épilepsie pendant près de deux ans. Le problème semble réglé, mais c’est une illusion.

En août 2020, lorsqu’on tente de sevrer l’enfant du traitement antiépileptique, les crises réapparaissent. Et, pour la première fois, il présente des crises focales. En l’espace de cinq mois, l’enfant est hospitalisé en urgence à treize reprises pour des crises généralisées, des crises focales d’une durée de neuf minutes ou plus, des salves de crises ou un état de mal épileptique (crises prolongées ou répétées sans retour à la conscience entre elles).

Quatre antiépileptiques différents sont prescrits successivement, sans parvenir à contrôler totalement les crises, mais seulement à en réduire légèrement la fréquence. L’enfant suit désormais un traitement associant trois antiépileptiques en continu, tout en présentant des accès de violence et d’anxiété qui s’intensifient au fil des mois.

Atteinte unilatérale de l’hémisphère droit

Parallèlement, l’enfant passe trois IRM cérébrales qui ne montrent rien de particulier. Les électroencéphalogrammes (EEG), réalisés entre l’automne 2020 et le printemps 2021, révèlent en revanche des décharges épileptiformes exclusivement localisées dans l’hémisphère droit, du même côté que la griffure de chat.

Une tomographie par émission de positons (PET-scan), technique d’imagerie permettant d’évaluer l’activité métabolique cérébrale, révèle que l’ensemble de l’hémisphère droit fonctionne au ralenti (hypométabolisme). En réexaminant les images des IRM réalisées entre 2018 et 2021, les radiologues y distinguent une atrophie corticale progressive, discrète mais réelle, toujours cantonnée au côté droit.

Une hypothèse diagnostique prend forme : l’encéphalite de Rasmussen

À ce stade, le tableau clinique devient cohérent et redoutable. Il évoque une encéphalite de Rasmussen, une maladie cérébrale inflammatoire chronique qui entraîne une épilepsie résistante aux médicaments et se caractérise par une destruction lente et progressive d’un seul hémisphère cérébral. Son origine exacte reste inconnue. On suspecte une réaction immunitaire mal dirigée, déclenchée par un antigène étranger, viral ou autre, qui finit par s’attaquer au tissu nerveux.

Les médicaments antiépileptiques sont généralement incapables d’arrêter les crises. Dans les formes sévères, le traitement le plus efficace peut être l’hémisphérectomie, c’est-à-dire l’ablation chirurgicale ou la déconnexion fonctionnelle d’un hémisphère cérébral. Une telle intervention est toutefois associée à des déficits moteurs et neurologiques permanents, notamment une paralysie d’un côté du corps (hémiparésie) et la perte de la moitié du champ visuel des deux yeux, appelée hémianopsie homonyme.

Un terrible dilemme

Une telle intervention chirurgicale pourrait permettre la suppression des crises épileptiques, dans environ 90 % des cas, mais au prix de séquelles neurologiques irréversibles, notamment un handicap moteur et visuel permanent.

L’équipe médicale laisse alors à la famille un temps de réflexion pour envisager les différentes options pour leur enfant, notamment une biopsie cérébrale à ciel ouvert, intervention au cours de laquelle le neurochirurgien ouvre une partie du crâne afin de prélever un échantillon de tissu cérébral et d’en rechercher la cause. Divers examens d’imagerie cérébrale s’avèrent également nécessaires.

Les explorations complémentaires confirment l’asymétrie entre les deux hémisphères : cinquante décharges électriques anormales sont enregistrées du côté droit, contre seulement trois à gauche. Tout pointe vers le même côté, depuis des années. Mais une question taraude les médecins : pourquoi ce côté-là et pas l’autre ?

L’ensemble des anomalies observées dans l’hémisphère cérébral droit - du même côté que la griffure de chat survenue cinq ans plus tôt - conduit les médecins à envisager plusieurs diagnostics, en premier lieu une encéphalite de Rasmussen et, dans une moindre mesure, une encéphalite d’origine infectieuse ou auto-immune.

Parallèlement aux investigations neurologiques, les médecins s’intéressent à l’environnement de l’enfant. Se pourrait-il que cet enfant soit exposé à des substances neurotoxiques ? Nous sommes en juin 2021.

Une piste environnementale inattendue

Pour éviter que leur fils ne tombe de son lit pendant ses crises épileptiques, ses parents ont posé son matelas directement sur le sol de sa chambre. Une précaution bien intentionnée, mais qui a eu des conséquences imprévues. Le matelas, sur lequel l’enfant a dormi pendant 26 mois, entre juin 2019 et août 2021, a été contaminé par des moisissures.

L’analyse des urines de l’enfant, par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse, met en évidence des concentrations très élevées de deux mycotoxines, des substances produites naturellement par certaines moisissures. Il s’agit de l’ochratoxine A, connue pour ses effets toxiques sur le système nerveux central, notamment sur l’hippocampe, structure jouant un rôle clé dans la mémoire, et de la citrinine, dont la concentration dépasse de plus de 200 fois la valeur normale. La concentration de ces mycotoxines dans le cerveau n’a cependant pas été évaluée.

Après assainissement du domicile et deux mois de traitement oral de « détoxification », la mémoire et les capacités cognitives de l’enfant s’améliorent légèrement. En revanche, la fréquence, la durée et l’intensité des crises d’épilepsie ne diminuent pas. La piste des mycotoxines n’explique donc pas tout, loin de là, mais elle s’ajoute à un tableau déjà chargé.

La famille vit en bordure d’un grand parc boisé, peuplé de cerfs et de rongeurs, un environnement propice à la présence de tiques. Compte tenu de cet environnement et de l’éruption cutanée sur le bras droit observée en 2018, des recherches sont entreprises en juillet 2021 pour détecter une infection transmise par les tiques, notamment la maladie de Lyme, infection bactérienne causée par Borrelia burgdorferi. Les résultats, obtenus par sérologie et PCR, sont négatifs.

En raison de l’antécédent de griffure de chat, des tests sont également réalisés dans trois laboratoires commerciaux distincts pour rechercher une infection à Bartonella henselae, la bactérie responsable de la maladie des griffes du chat. Là encore, tous les résultats reviennent négatifs : aucun laboratoire ne détecte d’anticorps dirigés contre les différentes espèces et souches de Bartonella recherchées.

En janvier 2022, les parents, qui n’ont pas renoncé à comprendre de quoi souffre leur fils, contactent directement l’équipe du Pr Edward Breitschwerdt, à l’université d’État de Caroline du Nord, spécialisée dans la détection des bactéries du genre Bartonella.

Leur fils est alors inclus dans un protocole de recherche approuvé par un comité d’éthique. Pour maximiser les chances de détecter une bactérie présente en infime quantité dans le sang, plusieurs prélèvements sont réalisés à plusieurs jours d’intervalle, mis en culture dans des milieux spécialement conçus pour faire croître les Bartonella, puis analysés par des techniques de PCR très sensibles.

Là encore, les résultats, obtenus à quinze reprises et à trois moments différents, sont tous négatifs. L’arsenal de recherche mis en œuvre ne trouve dans le sang de l’enfant aucune sous-espèce de Bartonella, ni aucune trace détectable du génome de cette bactérie.

Tournant de l’histoire en juillet 2022

Mais en juillet 2022, tout bascule. Plutôt que de réaliser l’hémisphérectomie envisagée un an plus tôt, l’équipe de l’hôpital des enfants malades de Toronto opte finalement pour une biopsie cérébrale à visée diagnostique. Un geste bien moins radical qui va changer le cours de l’histoire.

L’examen au microscope du tissu cérébral ne retrouve pas les anomalies caractéristiques de l’encéphalite de Rasmussen. L’architecture du cortex est préservée. Il n’y a ni cellules ballonisées ni méganeurones, ni infiltrat important de globules blancs (lymphocytes) autour des neurones. La seule anomalie observée est une réaction cicatricielle des cellules gliales, cellules de soutien du tissu nerveux, ce qui témoigne d’une souffrance du tissu sans être spécifique d’une maladie particulière.

L’hypothèse d’une encéphalite de Rasmussen paraît donc de moins en moins probable, d’autant qu’une évolution lentement progressive, telle qu’on l’attend dans cette affection, n’est pas observée.

Expédié dans la nuit au laboratoire de Caroline du Nord, le fragment de tissu cérébral frais est mis en culture et analysé par PCR à la recherche de l’ADN de Bartonella henselae. Cette fois, le résultat est positif sur les différents milieux de culture testés à des temps différents. L’ADN de B. henselae est amplifié et séquencé. Il présente une homologie de 99,2 % avec une souche de référence de B. henselae.

La bactérie recherchée en vain dans le sang durant des mois est finalement détectée dans le tissu cérébral. Comment y est-elle parvenue ? L’hypothèse la plus cohérente est celle d’un voyage rétrograde le long d’un nerf périphérique depuis le site de la griffure au visage. D’autres possibilités sont envisagées, notamment un passage direct à travers la barrière hémato-encéphalique, entre le sang et le cerveau, ou à travers la barrière entre le sang et le liquide céphalo-rachidien, dans lequel baigne le cerveau. Le cerveau étant longtemps considéré comme un site relativement protégé du système immunitaire, les auteurs émettent l’hypothèse que la bactérie a pu y rester viable et y maintenir une infection intracrânienne persistante pendant plusieurs années.

Cinq ans et sept mois après la griffure survenue en 2016, B. henselae est détectée dans le tissu cérébral.

Ce scénario n’est pas sans précédent. Des cas antérieurement publiés décrivent des patients chez lesquels l’ADN de Bartonella henselae a été retrouvé dans le liquide céphalo-rachidien ou dans du tissu cérébral des années après la contamination initiale, sans que la maladie des griffes du chat classique n’ait jamais été franchement déclarée.

L’infection peut ainsi rester silencieuse tout en étant associée, dans certains cas, à des manifestations neurologiques.

Les auteurs citent notamment le cas d’une jeune femme de 23 ans, initialement diagnostiquée d’une maladie des griffes du chat, qui a développé, un an plus tard, des troubles de la mémoire, des tremblements et des crises d’épilepsie. Près de trois ans après le diagnostic initial, l’ADN de Bartonella henselae a été retrouvé non seulement dans son sang, mais aussi après mise en culture d’un prélèvement de liquide céphalo-rachidien.

Plus frappant encore est le cas d’une jeune fille qui a présenté de graves troubles neurologiques : hallucinations, épisodes de paralysie et perte d’une partie du champ visuel. Douze ans plus tard, en 2012, l’ADN de la bactérie a été détecté dans un échantillon de sang. Il a également été rétrospectivement retrouvé par analyse PCR dans un fragment du lobe pariétal prélevé lors d’une intervention chirurgicale pratiquée en 2000, alors que l’enfant n’avait que 11 ans.

Ces observations suggèrent que Bartonella henselae peut, dans certains cas, être détectée plusieurs années après une contamination initiale et être associée à des atteintes du système nerveux central, même en l’absence des symptômes classiques de la maladie des griffes du chat, tels que la fièvre et l’adénopathie.

Mais revenons au cas de l’enfant vivant près d’un grand parc en Ontario, chez qui les chercheurs ont réussi à détecter, dans un fragment de biopsie cérébrale, la présence de Bartonella henselae après une griffure de chat survenue en décembre 2016, soit plus de cinq ans auparavant.

L’histoire aurait pu s’arrêter là. En mars 2024, l’équipe d’Edward Breitschwerdt entreprend un travail de recherche visant à améliorer la détection d’un autre groupe d’agents infectieux, les Babesia, des protozoaires qui envahissent les globules rouges et se transmettent notamment par les piqûres de tiques.

Les chercheurs de l’université d’État de Caroline du Nord ressortent alors des congélateurs les échantillons de sang et de tissu cérébral de leur ancien patient, conservés entre janvier 2022 et juin 2023.

Des parasites inattendus

La petite plaque rouge de 2018, jamais vraiment expliquée, leur revient en mémoire. Les tests moléculaires classiques pour les Babesia reviennent négatifs. Mais avec des outils ciblant spécifiquement deux séquences d’ADN précises de Babesia, les chercheurs parviennent à détecter, dans plusieurs échantillons prélevés à des dates différentes, la trace de deux parasites distincts : Babesia odocoilei et Babesia divergens-like MO-1, avec des taux d’homologie atteignant parfois 100 % avec des séquences de référence.

Ces résultats positifs proviennent de l’analyse d’échantillons de sang et de tissu cérébral obtenus en janvier 2022, ainsi que de prélèvements sanguins réalisés entre janvier et juin 2023.

Personne - ni les médecins, ni les parents, ni les chercheurs eux-mêmes au moment des premiers prélèvements - n’avait soupçonné la présence conjointe d’une infection à Bartonella henselae et d’une infection à Babesia.

Babesia odocoilei est avant tout un parasite des cervidés (cerfs, élans, caribous) transmis par la tique à pattes noires, Ixodes scapularis, la même espèce de tique qui peut transmettre la maladie de Lyme. Sa présence dans une zone jouxtant un parc à cervidés n’a donc rien d’incongru.

Babesia divergens-like MO-1 est plus rare. Elle a été décrite jusqu’ici principalement chez des adultes immunodéprimés dans plusieurs États américains, dont l’Arkansas, le Kentucky, le Michigan, le Missouri et l’État de Washington. En revanche, c’est la première fois que l’on rapporte la co-infection par ces deux parasites chez un même patient.

Ce tableau est d’autant plus inhabituel qu’il ne s’accompagne d’aucun des symptômes classiquement associés à la babésiose. Celle-ci entraîne habituellement une destruction des globules rouges, responsable d’une anémie, ainsi que de la fièvre et une altération de l’état général. Ici, rien de tout cela.

Des agents infectieux, des mycotoxines et beaucoup de questions

Résumons donc la chronologie de ce cas clinique. Une griffure de chat en 2016 précède de près de deux ans l’apparition d’une épilepsie sévère et réfractaire. Des années d’investigations conduisent finalement à détecter Bartonella henselae dans un fragment de tissu cérébral. Puis, lors d’une nouvelle analyse des échantillons conservés, deux parasites du genre Babesia sont identifiés. Les chercheurs reconnaissent toutefois qu’il est impossible de déterminer avec certitude quand et comment l’enfant a été contaminé par ces Babesia.

La coexistence de ces infections a peut-être contribué au déclenchement des premières crises d’épilepsie, huit jours après l’apparition de la plaque rouge sur l’avant-bras. C’est une hypothèse, pas une certitude.

Une autre donnée vient encore compliquer le tableau : l’enfant a été exposé pendant plus de deux ans à un matelas contaminé par des moisissures, avec des concentrations urinaires élevées de deux mycotoxines.

Une succession de découvertes

Ce cas montre comment, en plusieurs années, une enquête médicale peut progressivement dévoiler une situation biologique d’une très grande complexité, sans pour autant fournir de réponse simple sur la responsabilité de chacun des éléments identifiés, en l’occurrence trois types d’agents infectieux et des mycotoxines. Chacun a été découvert au fil d’investigations menées dans des directions différentes, parfois plusieurs années après les faits.

Ce cas illustre les difficultés diagnostiques que peuvent poser certaines zoonoses. La maladie des griffes du chat est le plus souvent spontanément résolutive, mais Bartonella henselae peut aussi être associée à des manifestations neurologiques. Il apparaît ainsi que certains patients peuvent développer une neurobartonellose, autrement dit une forme neurologique de la bartonellose, notamment lorsque leur système immunitaire ne parvient pas à éliminer B. henselae. Dans cette observation, les tests diagnostiques réalisés sur le sang sont restés négatifs, alors que la bactérie a finalement été détectée dans le tissu cérébral.

Cette histoire montre également que plusieurs agents infectieux peuvent être identifiés chez un même patient et que des facteurs environnementaux peuvent encore compliquer l’interprétation d’un tableau neurologique.

Une rémission sous perfusion d’immunoglobulines

L’article publié se termine sur une note prudemment encourageante. En janvier 2024, des perfusions mensuelles d’immunoglobulines intraveineuses (IgIV) sont instaurées. À partir d’avril, la fréquence et l’intensité des crises diminuent légèrement. Surtout, depuis l’instauration de ce traitement, l’enfant n’a plus été hospitalisé en urgence pour des crises réfractaires.

Edward Breitschwerdt avance une hypothèse pour expliquer cette amélioration : les immunoglobulines intraveineuses pourraient contribuer à moduler la réponse immunitaire et, peut-être, à maintenir les infections sous contrôle, sans pour autant permettre à l’organisme de les éliminer complètement. Car, et c’est un point qu’il tient à me préciser, cet enfant n’a, à sa connaissance, jamais reçu de traitement spécifiquement dirigé contre la bartonellose ou la babésiose, autrement dit jamais reçu d’antibiotiques ciblant Bartonella ni d’antiparasitaires dirigés contre les protozoaires Babesia.

Si les agents pathogènes identifiés dans son sang et son cerveau sont toujours présents - ce que personne, à ce jour, ne peut ni affirmer ni exclure -, ils semblent pour l’instant tenus en respect par un système immunitaire que les perfusions d’IgIV auraient contribué à rééquilibrer. Reste à savoir combien de temps cet équilibre pourra se maintenir.

Combien d’autres patients ont connu une histoire diagnostique aussi complexe ? Impossible à dire. Mais ce cas rappelle le rôle que peuvent jouer, dans certaines situations exceptionnelles, la persévérance des médecins et des chercheurs, et la détermination des parents à comprendre ce qui arrive à leur enfant.

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