C’est l’histoire d’un père de 62 ans et de son fils de 37 ans, qui, sans jamais avoir fumé, toussent depuis des années. Une toux chronique, rebelle à tout traitement et sans cause apparente. Chez le père, elle persiste depuis trente-sept ans. Quant au fils, cela fait neuf ans qu’il souffre de quintes de toux. Aucun examen pulmonaire, aucune autre investigation, n’a permis d’en expliquer l’origine.
Leurs quintes de toux se répètent à une fréquence anormalement élevée : environ six accès de toux par heure chez le père, seize chez le fils. Leur qualité de vie s’en trouve profondément altérée. Ce cas clinique a été rapporté par Barnaby Hirons, Surinder Birring et leurs collègues du service de pneumologie du King’s College de Londres en août 2025 la revue Lung.
Hypersensibilité du réflexe de la toux
Chez le père et le fils, les examens mettent en évidence une hypersensibilité du réflexe de la toux. Celle-ci est évaluée en mesurant la réponse à l’inhalation d’une substance broncho-irritante : la capsaïcine, molécule responsable du goût brûlant du piment. L’hypersensibilité se manifeste par le déclenchement d’une toux à de très faibles concentrations de capsaïcine
L’inhalation de cette molécule a déclenché la toux à des concentrations bien plus faibles que chez un sujet sain : 14,9 micromoles/L chez le père, 3,3 micromoles/L chez le fils. Le père décrit une irrépressible envie de tousser. Chez le fils, curieusement, cette sensation n’existe pas : la toux survient sans qu’il ressente au préalable le besoin de tousser.
Chez ces deux patients atteints de toux chronique, tout semble pourtant normal du point de vue respiratoire. La bronchoscopie, qui permet de visualiser l’intérieur de la trachée et des bronches, ne révèle aucune anomalie chez le père comme chez le fils. Même constat avec le lavage broncho-alvéolaire : cet examen consiste à instiller du sérum physiologique dans les bronches puis à le réaspirer, afin de recueillir les cellules immunitaires et inflammatoires présentes dans les alvéoles pulmonaires. Là encore, les résultats sont normaux. Aucune cause pulmonaire ne peut être retenue.
C’est ailleurs qu’il faut chercher. Le père et le fils sont atteints d’une maladie neurodégénérative rare, d’origine génétique : le syndrome CANVAS, pour Cerebellar Ataxia (ataxie cérébelleuse d’apparition tardive et à progression lente), Neuropathy (neuropathie sensitive) et Vestibular Areflexia Syndrome (aréflexie vestibulaire bilatérale).
L’ataxie cérébelleuse est un trouble qui affecte la coordination et l’équilibre. Elle résulte d’une atteinte du cervelet. La neuropathie est sensorielle : elle concerne les nerfs responsables du toucher et de la douleur. L’aréflexie vestibulaire bilatérale se traduit par un défaut des réflexes de l’équilibre au niveau des deux oreilles internes. Il s’agit d’une maladie progressive, entraînant une perte sensorielle et des troubles de l’équilibre qui s’aggravent avec le temps.
Une hypotension orthostatique, c’est-à-dire une chute anormale de la pression artérielle lors du passage en position debout, est également fréquente chez les patients, de même que des douleurs neuropathiques et la toux chronique. Cette dernière constitue une manifestation fréquente du syndrome, précédant souvent les symptômes neurologiques.
L’évolution du CANVAS est progressive
Le syndrome CANVAS suit une progression graduelle, marquée par une aggravation progressive de l’ensemble des symptômes au fil du temps. La maladie débute souvent par une atteinte des neurones sensitifs, responsables du toucher et de la perception de la position du corps. Il est aujourd’hui établi que les trois composantes caractéristiques de la maladie - l’ataxie due à l’atteinte du cervelet, l’atteinte nerveuse sensitive, les troubles vestibulaires de l’oreille interne - n’apparaissent pas nécessairement en même temps : l’apparition du troisième élément peut être retardée de plus de dix ans.
Les premiers symptômes neurologiques consistent le plus souvent en une perte ou une altération de la sensibilité (paresthésie), une démarche instable, des troubles de l’équilibre et des chutes, souvent aggravées dans l’obscurité. On estime qu’environ 50 % des patients doivent recourir à une canne après dix ans d’évolution de la maladie.
Peuvent ensuite apparaître des troubles de la parole (dysarthrie), de la déglutition (dysphagie), ainsi que des troubles sphinctériens ou sexuels, notamment une dysfonction érectile.
Des douleurs neuropathiques (liées à l’atteinte des nerfs périphériques) sont également fréquentes et parfois très invalidantes, notamment en cas d’allodynie (douleur provoquée par un stimulus normalement indolore) ou de dysesthésie (perception anormale et désagréable d’une sensation).
Aujourd’hui, les manifestations du CANVAS ne se limitent plus à la triade classique : ataxie, neuropathie, aréflexie vestibulaire. Elles incluent notamment la toux chronique persistante, ainsi que des signes de dysautonomie (troubles du système nerveux autonome) et des douleurs d’origine neurologique.
L’âge médian d’apparition des symptômes neurologiques majeurs du syndrome CANVAS est 55 ans. L’observation de plusieurs cas au sein d’une même fratrie a rapidement suggéré une origine génétique, avec une transmission récessive, la maladie se manifestant uniquement lorsque les deux copies du gène concerné sont altérées.
Une toux chronique peut précéder de dix ans les symptômes neurologiques
La toux chez les patients atteints du syndrome CANVAS n’a été décrite que récemment, en 2014. Des neurologues néozélandais rapportaient dans la revue Brain que 2 patients sur 26 présentant un CANVAS souffraient de toux chronique. Fait intéressant : chez l’un d’eux, la toux constituait le symptôme inaugural, apparu cinq ans avant l’installation de l’ataxie cérébelleuse. La même année, une étude australienne rétrospective mentionnait également des cas de toux persistante, sans préciser le nombre exact de patients concernés.
Cinq ans plus tard, en 2019, des neurologues londoniens soulignaient que la toux pouvait précéder les troubles de la marche d’environ dix ans. Fait remarquable : chez certains patients, la toux chronique précède de plusieurs années, voire de plusieurs décennies, l’apparition des signes cliniques neurologiques et constitue le premier signe dans environ deux tiers des cas de CANVAS.
Une étude espagnole portant sur cinq patients septuagénaires non fumeurs atteints de CANVAS a montré que la toux chronique pouvait précéder de 29 ans l’apparition des premiers symptômes neurologiques. Cette toux sèche est déclenchée par des facteurs précis, comme le fait de se pencher, d’être exposé à des odeurs fortes ou de manger des aliments secs (popcorn, fruits secs).
Il apparaît que plus de 60 % des patients atteints de CANVAS présentent une toux sèche persistante, sans cause apparente. La toux chronique, définie comme une toux qui persiste plus de huit semaines, est ainsi désormais reconnue comme une caractéristique fondamentale du CANVAS.
Cette toux, souvent rebelle aux traitements classiques d’autres affections (asthme, reflux gastroœsophagien, rhinosinusite), s’explique par une hypersensibilité du réflexe de toux.
Fait particulièrement marquant : l’âge médian d’apparition de la toux chez les patients CANVAS est nettement plus jeune (environ 33 ans) que chez ceux souffrant d’une toux chronique réfractaire sans CANVAS (environ 55 ans).
Une étude américaine publiée en 2023 a montré que 92 % des patients ayant finalement reçu un diagnostic de CANVAS confirmé sur le plan génétique avaient auparavant souffert de toux chronique. En moyenne, il s’était écoulé seize ans entre la toux et l’ataxie cérébelleuse. Ce résultat souligne l’importance de reconnaître la toux chronique comme un indice précoce de cette maladie.
Atteinte du cervelet et dysfonctionnement du système vestibulaire de l’oreille interne
L’ataxie, trouble qui affecte la coordination et l’équilibre, résulte d’une atteinte combinée : d’une part, du cervelet, centre de l’équilibre et de la précision gestuelle, et d’autre part, d’une neuropathie sensorielle entraînant un trouble de la proprioception, c’est-à-dire la capacité à situer les membres dans l’espace.
L’atteinte ataxique peut ou non s’accompagner d’un dysfonctionnement vestibulaire. Les signes cliniques incluent un nystagmus (mouvements involontaires des yeux lors du regard), des poursuites oculaires saccadées, ainsi que des troubles de la parole (dysarthrie) et de la déglutition (dysphagie).
L’atteinte vestibulaire bilatérale est liée à la destruction de ganglions nerveux vestibulaires, un phénomène appelé ganglionopathie ou neuronopathie, associée à une atrophie des axones et dendrites des nerfs vestibulaires. Elle peut être objectivée par une diminution ou une absence du réflexe vestibulooculaire, qui permet de stabiliser le regard lorsque la tête bouge. Ce réflexe est souvent réduit ou absent chez les personnes atteintes de CANVAS. Cela se traduit par une incapacité des yeux à rester fixes lors des mouvements de la tête, un phénomène que l’on peut détecter en consultation grâce à un test simple.
Le dysfonctionnement vestibulaire bilatéral peut provoquer des vertiges et une oscillopsie, sensation où les objets semblent osciller ou bouger lorsque la tête est en mouvement.
Ce déficit sensoriel n’affecte pas l’audition. Les fonctions auditives restent intactes : aucune dégénérescence, ni perte de neurones, n’est observée au niveau des ganglions cochléaires ni des nerfs auditifs.
Les troubles de la proprioception se manifestent par une perception altérée des vibrations et une difficulté à déterminer la position des articulations dans l’espace, deux éléments que l’on peut également évaluer lors de l’examen clinique.
Les premiers signes de dysfonctionnement du système nerveux autonome (qui contrôle les fonctions automatiques comme la pression artérielle ou la sécrétion des larmes) apparaissent en moyenne cinq ans après le début des troubles de la marche, les troubles de la parole huit ans plus tard, et les difficultés à avaler après dix ans d’évolution, avec une grande variabilité d’un patient à l’autre, y compris dans la nécessité d’utiliser une aide à la marche ou un fauteuil roulant.
À un stade plus avancé, peuvent s’ajouter une hypotension orthostatique, chute de la tension artérielle lors du passage en position debout provoquant des étourdissements, ainsi que d’autres troubles autonomes tels qu’une sécheresse de la bouche et des yeux ou des troubles urinaires.
L’évolution neurologique du syndrome CANVAS est généralement lente mais irréversible.
Anomalies neurophysiologiques
Le CANVAS est une ganglionopathie, autrement dit une maladie qui atteint les ganglions nerveux situés à proximité de la moelle épinière. Ces centres nerveux, implantés sur les racines dorsales des nerfs rachidiens, recueillent les informations sensitives provenant du corps avant de les transmettre au système nerveux central. Cette ganglionopathie des racines dorsales est aujourd’hui reconnue comme la principale cause des troubles sensoriels du CANVAS. Elle entraîne une dégénérescence progressive des neurones sensitifs, altérant la perception du toucher, des vibrations, de la douleur et de la position du corps dans l’espace.
Les symptômes cérébelleux, tels que les troubles de l’équilibre et de la coordination, sont probablement liés à la perte de certaines cellules du cervelet.
Le mécanisme à l’origine de la toux chronique chez les patients atteints de CANVAS reste encore mal élucidé. Une piste évoque ce que l’on appelle l’hypersensibilité par dénervation. Ce phénomène survient lorsque les signaux provenant des nerfs sensoriels des voies respiratoires se raréfient : les neurones du système nerveux central, moins sollicités, deviennent alors hyperréactifs. Résultat : même un petit nombre de nerfs périphériques encore fonctionnels suffit à déclencher des réponses disproportionnées. Une stimulation minime peut alors provoquer une toux intense. Chez ces patients, les épisodes de toux surviennent parfois spontanément, sans déclencheur évident.
En résumé, la toux associée au CANVAS peut être qualifiée de « toux neuropathique » : les nerfs sensoriels des voies respiratoires se comportent de manière anormale en raison de la neuropathie sous-jacente. Cette toux n’est donc pas seulement un symptôme respiratoire, mais un reflet direct du dysfonctionnement neurologique lié à la maladie.
Répétition anormale d’une courte séquence d’ADN
En 2019, une équipe londonienne a identifié la cause génétique du syndrome CANVAS : une anomalie du gène RFC1 (Replication Factor Complex Subunit 1), situé sur le chromosome 4. Le produit de ce gène est un complexe qui coordonne les processus de réplication et réparation de l’ADN.
L’anomalie responsable du syndrome CANVAS est une « expansion » : une courte séquence d’ADN de cinq bases, le motif AAGGG, qui se répète anormalement. Pour que la maladie se manifeste, ces répétitions doivent être présentes sur les deux copies du gène RFC1, ce qui en fait une pathologie à transmission autosomique récessive.
Cette expansion, située dans une région non codante (intron) du gène RFC1, diffère de celles observées chez les sujets sains, tant par sa taille que par la nature de la séquence répétée. Chez les patients, le nombre de répétitions peut varier de 250 à plus de 2000, alors que la séquence normale comporte seulement 11 répétitions du motif AAAAG. Des extensions plus modestes, de 100 à 160 répétitions, ont également été documentées.
Dans le cas clinique du père et de son fils atteints de toux chronique réfractaire, les deux présentent les anomalies répétées AAGGG sur les deux copies du gène RFC1, identifiées grâce au séquençage ADN. Ces anomalies confirment le diagnostic de syndrome CANVAS. La mère s’est révélée porteuse d’une seule copie mutée du gène RFC1. Le fils a donc hérité d’une copie mutée de chacun de ses parents.
Chez le père, la maladie se manifeste pleinement : ataxie cérébelleuse, neuropathie sensitive et aréflexie vestibulaire, nécessitant l’usage d’une canne. Chez le fils, le CANVAS n’en est qu’à ses débuts, avec une neuropathie sensitive légère. Dans les deux cas, la toux chronique, souvent le premier signe, devient un indice capital : longtemps négligée, elle traduit un dysfonctionnement neurologique profond.
Pour confirmer le diagnostic de CANVAS, il est nécessaire de réaliser une PCR suivie d’un séquençage génétique, afin de déterminer la taille exacte des répétitions.
L’expansion répétée du motif AAGGG a été confirmée dans plusieurs séries de patients à travers le monde, avec quelques variantes selon l’ethnie et le motif répété. Ceux-ci peuvent être ACAGG, AAAGG, AAGAG, AGAGG, AGGGC, AAAAG, AACGG, illustrant la complexité et la diversité génétique de cette maladie. On a également détecté des motifs mixtes, tels que AAAGGAAGGG ou AGAGG-AAAGG.
Mécanismes moléculaires
L’élucidation précise du mécanisme pathogénique du syndrome CANVAS fait l’objet d’intenses recherches. Plusieurs hypothèses ont été formulées, mais le lien entre ces altérations génétiques et les manifestations cliniques du CANVAS reste à clarifier.
On ne sait pas encore exactement comment ces expansions répétées déclenchent la maladie, d’autant que l’intensité et la diversité des symptômes peuvent grandement varier d’une personne à l’autre. Une hypothèse est que ces motifs répétés modifient la structure tridimensionnelle de l’ADN dans cette région du gène RFC1. Il semble que ce soit davantage la nature du motif répété qui détermine la survenue de la maladie, plutôt que le nombre exact de répétitions. Bien que ces séquences répétées se trouvent dans un intron - une région de l’ADN normalement éliminée lors de la maturation de l’ARN -, elles peuvent néanmoins perturber ce processus d’ « excision » des introns, appelé épissage.
En outre, des études suggèrent que les expansions répétées de motifs spécifiques du gène RFC1 peuvent entraîner la formation de structures stables particulières appelées Gquadruplex. Il s’agit de structures à quatre brins pouvant se former dans l’ADN et l’ARN. Ces G-quadruplex sont susceptibles de ralentir ou de bloquer la progression le long de la molécule d’ADN de l’enzyme ARN polymérase, qui synthétise l’ARN à partir de l’ADN. Ce phénomène perturbe donc la production normale de la protéine codée par le gène RFC1 et contribue au développement de la maladie.
Hétérogénéité génétique
Des expansions du gène RFC1 ont été identifiées chez une proportion importante de patients présentant une toux chronique inexpliquée ou réfractaire, sans signes neurologiques typiques du CANVAS.
Une étude menée à Limoges a inclus 68 patients présentant une toux chronique persistante, en l’absence de tout signe d’ataxie ou de dysfonction vestibulaire. Les analyses génétiques ont révélé que 16 % de ces patients présentaient des anomalies sur les deux copies du gène RFC1, et que 9 % étaient hétérozygotes, c’est-à-dire porteurs d’une seule copie mutée de ce gène. Les patients porteurs, qu’ils soient homozygotes ou hétérozygotes, étaient plus jeunes au moment de l’apparition de la toux, avec un âge moyen de 45 ans, contre 51 ans chez les patients sans mutation.
Les individus hétérozygotes restent asymptomatiques. Ces observations montrent que certaines variations du gène RFC1 pourraient constituer un facteur significatif de toux chronique persistante et, dans certains cas, être un signe précoce d’une atteinte neurologique ultérieure.
La fréquence des porteurs hétérozygotes varie selon les populations : environ 0,7 % en Europe, entre 1 et 2,2 % en Chine, et 4 % au Canada.
Le CANVAS, un diagnostic encore largement méconnu des médecins
Quelle que soit la fréquence réelle de ces anomalies génétiques, les cliniciens devraient connaître le syndrome CANVAS, insistent plusieurs publications récentes. Leurs auteurs indiquent que dans les cas de toux chronique inexpliquée ou réfractaire, l’interrogatoire médical devrait systématiquement inclure des questions ciblées sur les antécédents familiaux, la présence éventuelle d’une perte ou d’une altération de la sensibilité des extrémités (engourdissements, fourmillements), ainsi que sur des troubles de l’équilibre ou des chutes, survenant notamment dans l’obscurité.
Une détection plus précoce du syndrome CANVAS devrait conduire à la prescription d’examens de conduction nerveuse et à l’orientation du patient vers un service de neurologie pour avis spécialisé, prise en charge adaptée et, le cas échéant, test génétique. Le diagnostic repose sur la mise en évidence d’expansions répétées du motif AAGGG sur les deux copies du gène RFC1.
La mise en évidence d’une origine génétique, associée à des signes cliniques objectifs et à des anomalies neurophysiologiques, renforce l’idée que la toux chronique inexpliquée réfractaire constitue une entité clinique à part entière. Cette reconnaissance permet aux patients de donner un sens à leur affection et de voir leurs symptômes enfin légitimés, en confirmant qu’ils relèvent d’une véritable maladie encore largement méconnue, y compris au sein de la communauté médicale.
Stratégies diagnostiques et thérapeutiques à venir
Le CANVAS reste souvent sous-diagnostiqué, en grande partie parce que les troubles vestibulaires bilatéraux et les atteintes sensorielles, qui pourraient orienter le diagnostic, ne sont pas encore bien compris. Il est donc fréquent que la maladie passe inaperçue, soulignant la nécessité d’une meilleure sensibilisation du corps médical.
Lorsqu’un patient présente des troubles de coordination liés à des atteintes des nerfs sensoriels, il est recommandé de rechercher par séquençage génétique les expansions AAGGG du gène RFC1. Cette précaution est particulièrement pertinente lorsque plusieurs symptômes apparaissent ensemble : atteinte cérébelleuse, dysfonctionnement vestibulaire et toux chronique.
Poser le diagnostic n’est pas aisé lorsque les trois symptômes principaux - ataxie, neuropathie et dysfonctionnement vestibulaire - apparaissent avec un décalage important dans le temps. Lorsque les signes caractéristiques se développent lentement et à des moments différents, il est difficile d’identifier la maladie précocement.
Un diagnostic précis du syndrome CANVAS constitue une étape essentielle sur le plan thérapeutique : il conditionne la prise en charge, le pronostic et le confort des patients. Une meilleure compréhension des maladies liées au gène RFC1 pourrait avoir des répercussions importantes sur la prise en charge de la toux chronique en général et ouvrir la voie à de nouvelles approches thérapeutiques, visant à agir à différents niveaux du processus pathologique. L’objectif principal est de réduire les effets délétères produits par les séquences d’ADN anormalement répétées.
Plusieurs stratégies sont envisagées. Certaines reposent sur l’emploi de petites molécules capables d’agir sur les structures particulières (G-quadruplex) générées par ces répétitions, afin de neutraliser leur toxicité, une voie déjà prometteuse dans d’autres maladies neurodégénératives.
D’autres approches utilisent des oligonucléotides antisens ou des techniques d’interférence par l’ARN pour cibler directement l’ADN ou l’ARN porteur de séquences répétées.
Enfin, les technologies d’édition génétique, ces véritables ciseaux moléculaires représentés notamment par CRISPR-Cas9, pourraient, à terme, supprimer les séquences répétées du gène RFC1, offrant la perspective de corriger la cause profonde d’un syndrome encore mal compris, à la fois rare et fascinant.
Pour en savoir plus :
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